急性心肌梗死PCI治療前后中醫(yī)藥研究

急性心肌梗死（AMI）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）能迅速有效地恢復(fù)心肌再灌注，挽救缺血瀕死心肌，是搶救急性心肌梗死的有效措施，介入治療日益成為急性心肌梗死治療的重要手段。介入治療并不能解決所有的臨床問題，尚有一些與PCI手術(shù)相關(guān)的問題需要解決，如無復(fù)流現(xiàn)象、缺血再灌注損傷、支架內(nèi)再狹窄、晚期血栓形成以及圍手術(shù)期心肌損傷等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥給病人的恢復(fù)帶來了難題，同時(shí)手術(shù)本身對患者生理、心理造成的影響使術(shù)后患者總體生活質(zhì)量不能得到有效的提高。因此PCI及PCI術(shù)后人群尚存在較大的治療空間，如何更好的降低PCI手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，減輕PCI圍手術(shù)期心肌損傷，促進(jìn)患者術(shù)后生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率的提高已經(jīng)成為心血管醫(yī)生需要解決的問題。中醫(yī)藥對冠心病的防治取得可喜的成績，中醫(yī)藥對介入術(shù)后干預(yù)的相關(guān)研究也得到了快速的發(fā)展并取得了長足的進(jìn)步，對冠心病中西醫(yī)結(jié)合防治產(chǎn)生了重要的影響。

根據(jù)嶺南地區(qū)氣候特點(diǎn)，急性心肌梗死臨床表現(xiàn)多為血瘀、痰濁、氣虛證型，以氣虛血瘀比較常見，我們擬益氣活化瘀法，組成益氣化瘀方(田七10g，丹參20g，土鱉蟲10g，仙鶴草15g，五爪龍15g)，治療急性心肌梗死（PCI）病人60例，痊愈50例，好轉(zhuǎn)5例，無效2例，死亡3例，有效率91.7%。對于急性心肌梗死血瘀證型，擬活血逐瘀，化痰通絡(luò)法，組成黃蛭口服液（大黃、牛蒡子、水蛭），治療急性心肌梗死（PCI）病人35例，顯效24例，有效9例，無效2例，總有效率94.3%。益氣化瘀方和黃蛭方對急性心肌梗死（PCI）病人取得較好效果，為探討中醫(yī)藥對急性心肌梗死（PCI）的影響，我們對益氣化瘀方和黃蛭口服液進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。

一、缺血再灌注損傷的研究

人們發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死閉塞的相關(guān)血管(IRA)開通后，某些患者非但沒有從中獲益，甚至發(fā)生急性血流動(dòng)力學(xué)障礙甚至死亡，人們將這種不良結(jié)果歸咎于心肌缺血再灌注損傷（MIRI）。心肌缺血再灌注損傷是在心肌缺血恢復(fù)血流后，其細(xì)胞代謝功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞反而加重的現(xiàn)象，可表現(xiàn)為血壓下降、無復(fù)流或慢血流、心動(dòng)過緩、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)等癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)急診PCI中心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生率是擇期PCI的數(shù)倍。臨床試驗(yàn)提示急性心肌梗死PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率約為5％～25％。目前研究顯示，心肌再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制主要與心肌再灌注時(shí)自由基生成增多、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、心肌細(xì)胞能量代謝障礙、微血管損傷和粒細(xì)胞浸潤以及心肌細(xì)胞的凋亡等作用有關(guān) 。目前的干預(yù)方法主要有藥物干預(yù)(腺苷、曲美他嗪、他汀類、尼可地爾)和器械干預(yù)(血栓抽吸導(dǎo)管和血管遠(yuǎn)端保護(hù)裝置 )兩大類。而中醫(yī)對防治缺血再灌注損傷的研究顯示：（1）中藥及其成分研究：銀杏葉提取物、 蔥白提取物、川芎提取物、三七、黃芪等；（2）中成藥注射液：冠心寧、燈盞細(xì)辛、參附、血栓通（3）方劑類：小陷胸湯加味方、加味失笑散、栝蔞薤白半夏湯、益氣溫陽方、血府逐瘀湯等均能減少急診PCI后心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生率。我們分別使用益氣化瘀方和黃蛭口服液對急性心肌缺血再灌注進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

1、益氣化瘀方對大鼠急性心肌缺血再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究

我們觀察了不同劑量益氣化瘀方(田七10g，丹參20g，土鱉蟲10g，仙鶴草15g，五爪龍15g)對冠狀動(dòng)脈結(jié)扎法復(fù)制的大鼠心肌缺血再灌注損傷模型的保護(hù)作用。結(jié)果：益氣化瘀方高、中劑量組梗塞區(qū)心肌面積及重量均顯著降低，與缺血再灌注模型組比較均有顯著性差異(P<0.01)。益氣化瘀方低劑量組梗塞區(qū)心肌面積及重量均降低，與缺血再灌注模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；益氣化瘀方高劑量組基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP9）及腫瘤壞死因子（TNF-α）含量明顯降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯增加，與缺血再灌注模型組比較均有顯著性差異(P<0.01)。益氣化瘀方中劑量組MMP9 及TNF-α 含量降低，與缺血再灌注模型組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SOD 活性明顯增加，與缺血再灌注模型組比較有顯著性差異(P<0.01)。益氣化瘀方低劑量組SOD 活性增加，與缺血再灌注模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果顯示：益氣化瘀方對大鼠心肌缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，為其臨床應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

由于該方中土鱉蟲有小毒,從安全角度考慮,我們將方中土鱉蟲去掉,換用紅景天10 g,加大五爪龍至25g, 仙鶴草至20g,并觀察益氣化瘀方對缺血-再灌注大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的影響。

方法:采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支，心肌缺血30 min，再灌注2 h、4 h，制作缺血/再灌注模型。將大鼠隨機(jī)分為7組，即假手術(shù)組( sham operation group，Sham) 、生理鹽水缺血/再灌注2 h組(ischemia-reperfusion group? NS-2h)、生理鹽水缺血/再灌注4 h組(ischemia-reperfusion group? NS-4h)、通心絡(luò)對照2 h組(Tongxinluo control group，TXL-2h) 、通心絡(luò)對照4 h組(Tongxinluo control group，TXL-4h)、益氣化瘀方2 h組(treatment group，YQ-2h)、益氣化瘀方4 h組(treatment group，YQ-4 h)，觀察心肌酶及血清超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）的變化；結(jié)果 與模型組比較，益氣化瘀方組心酶水平明顯下降，血清SOD明顯上升，MDA水平明顯下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；結(jié)果顯示：益氣化瘀方對大鼠實(shí)驗(yàn)性缺血/再灌注心肌有保護(hù)效應(yīng)，其機(jī)理可能與其抑制MDA產(chǎn)生，提高SOD水平有關(guān)。

?2、黃蛭口服液對急性心肌梗死PCI后再灌注損傷的臨床及實(shí)驗(yàn)研究????????????????????

我們觀察了黃蛭口服液(大黃、水蛭、牛蒡子組方)對急性心肌梗死PCI治療后心律失常及氧自由基的影響；方法：選取確診為急性心肌梗死并行急診PCI治療的住院患者60例，隨機(jī)分為治療組與對照組各30例，治療組于術(shù)前30分鐘加用黃蛭口服液30ML，余治療同觀察組，觀察兩組PCI治療后48小時(shí)內(nèi)心律失常的發(fā)生、血清丙二醛（MDA）及超氧化物岐化酶（SOD）含量的變化。結(jié)果：黃蛭口服液治療組可明顯減少心律失常的發(fā)生率，且能夠減少MDA的產(chǎn)生、增加SOD的含量。結(jié)果顯示：黃蛭口服液可減少急性心肌梗死PCI治療后心律失常發(fā)生，可能與減輕氧自由基損傷有關(guān)。

我們進(jìn)行了黃蛭口服液預(yù)防大鼠缺血再灌注后心律失常及影響心肌細(xì)胞凋亡及相關(guān)蛋白表達(dá)的研究,方法:觀察黃蛭口服液對于心肌缺血再灌注損傷后2小時(shí)、4小時(shí)的影響以及探討它對caspase-3和細(xì)胞凋亡蛋白的作用機(jī)制。70只體外培養(yǎng)的雄性大鼠被隨機(jī)分成7組。1小時(shí)后大鼠左前降支會(huì)被結(jié)扎。采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支缺血30min，再灌注2h、4h，復(fù)制缺血-再灌注模型。大鼠的心率變化會(huì)由心電圖機(jī)持續(xù)監(jiān)測。心肌梗死模型會(huì)通過TTC染色完成，并觀察記錄心臟顏色變化。記錄再灌注損傷后2h、4h的CK-MB、CTnI、C-RPL、SOD和MDA水平。通過HE染色和電子顯微鏡觀察大鼠心肌組織的病理變化。TUNEL（TdT介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記技術(shù)）檢測心肌細(xì)胞凋亡模型。而caspase-3、P53、fas、Bcl-2、Bax的檢測會(huì)通過免疫組織化學(xué)和免疫印跡完成。在模型組上記錄心律失常、心肌缺血、病理變化。心臟功能顯示嚴(yán)重的心臟功能損傷。結(jié)果顯示：抗氧化活性物質(zhì)SOD下降而MDA上升。心肌再灌注時(shí)間不同，則心肌細(xì)胞凋亡和caspase-3的活性不同。心肌再灌注后4h心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和caspase-3達(dá)到峰值，Bcl-2下降，p53、fas、Bax上升。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃蛭口服液缺血再灌注2小時(shí)、4小時(shí)組可以預(yù)防心律失常的發(fā)生和改善心功能，同時(shí)相比較而言，4小時(shí)組效果更顯著。其機(jī)制可能與降低caspase-3、P53、fas的表達(dá)，提高Bcl-2/Bax比值有關(guān)。

二、支架內(nèi)再狹窄的研究

冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再次發(fā)生狹窄多發(fā)生于術(shù)后3-6個(gè)月。發(fā)生率為5-10%。支架內(nèi)再狹窄原因：（1）血管支架的設(shè)計(jì)、材料及臨床應(yīng)用（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙（3）組織因子的暴露刺激血栓的形成（4）新生內(nèi)膜的形成（5）支架內(nèi)再狹窄后期的血管重構(gòu)；支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制：1、血管彈性回縮2、血栓形成3、平滑肌過度增生4、炎性反應(yīng)。支架內(nèi)再狹窄防治措施：1、成功PCI后無殘留缺血。2、抗血小板及抗凝藥物的使用。3、藥物涂層支架的使用。4、新型材料的支架（殼聚糖材料支架、可降解的多聚復(fù)合物支架）。5、新藥物研制（促紅細(xì)胞生成素、抗凝藥物、歐米伽3脂肪酸）。中醫(yī)藥防治冠脈介入治療后血管再狹窄研究顯示：（1）單味中草藥：水蛭素、丹參、川芎嗪、大黃素、大蒜、穿心蓮、銀杏葉、黃芪（2）中藥復(fù)方研究：血府逐瘀湯、心脈通、補(bǔ)陽還五湯、復(fù)方丹參滴丸（3）本省研究：抵當(dāng)湯改良方抗家兔實(shí)驗(yàn)性PTCA術(shù)后再狹窄的研究，均對冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄有預(yù)防作用。我們使用益氣化瘀方對冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄進(jìn)行了初步探討：

我們觀察了益氣化瘀方防治冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄的臨床療效：選取我院成功進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者100例，隨機(jī)分為兩組，對照組給予常規(guī)西藥治療，治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用益氣化瘀方（五指毛桃15 g 三七10 g 丹參20 g 土鱉蟲5 g 仙鶴草15 g 紅景天15 g），服用半年，觀察兩組再狹窄率的差別。結(jié)果：治療組有減少再狹窄發(fā)生的作用，兩組對比差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。結(jié)果顯示：冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后服用益氣化瘀方能夠降低再狹窄發(fā)生率，提高遠(yuǎn)期療效，長遠(yuǎn)效果有待觀察。

???綜上所述，急性心肌梗死PCI后可發(fā)生缺血再灌注損傷、支架內(nèi)再狹窄、圍手術(shù)期心肌損傷等并發(fā)癥。中醫(yī)藥治療可減輕PCI后缺血再灌注損傷、減少支架內(nèi)再狹窄、圍手術(shù)期心肌損傷等。我們的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：益氣化瘀、化痰通絡(luò)法可減輕急性心肌梗死PCI后缺血再灌注損傷，而益氣化瘀法可減少支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。益氣化瘀方和黃蛭方可能對PCI圍手術(shù)期心肌損傷具有保護(hù)作用，中醫(yī)藥在冠心病介入圍手術(shù)期有著廣闊的應(yīng)用前景。隨著認(rèn)識(shí)的不斷拓展，臨床實(shí)踐的摸索，中醫(yī)藥將在冠心病介入圍手術(shù)期發(fā)揮著與西醫(yī)相裨益的作用，將不斷促進(jìn)冠心病介入手術(shù)的成功率，降低復(fù)發(fā)率，減少并發(fā)癥和再狹窄。進(jìn)一步開展中醫(yī)藥干預(yù)冠心病介入術(shù)后的臨床研究仍是今后重要的任務(wù)。